1937年7月7日晚，在北平城西南15公里的卢沟桥畔，响起了日本帝国主义侵略的炮声。中国守军奋起抵抗，中华全民族的抗日战争正式爆发。 面对日军的疯狂挑衅，在全国抗日高潮的影响下，蒋介石在军事上作了紧急部署，并表示：早已决心运用全力抗战；宁为玉碎，毋为瓦全。 民族的危机，全国抗战的兴起，蒋介石对日态度的变化，对二陈是有影响的。抗战爆发后，他们坚决主张抗战，反对汪精卫集团的投降主义论调，他们的民族热情进一步勃发。当汪精卫等人被日本帝国主义“三个月灭亡中国”嚣张气焰所吓倒，散布“战必大败，和未必大乱”的滥调时，陈立夫坚决反对这种投降主张。 他说：“世界上任何民族，如未丧失其自信心，必能抗拒任何危难，保持其民族独立自由。”主张坚决抵抗。 七七事变第二天，十多名中外记者在国民党中央组织部采访陈立夫。一美国记者以十分轻视的态度问陈立夫：“中日强弱十分悬殊，你们如何能抗日?”陈立夫正气凛然，从美国历史联系中国现实，侃侃而谈：“你们美国人，应谙美国历史，如果依照你们看法，则美国今日犹为英国的殖民地。

华盛顿在起义时，仅凭几十支乱枪，与英国驻军之武器相比，有天壤之别，华盛顿所凭藉者为民意，民意是看不见的伟大力量，远胜于枪杆子，其所以最后胜利者，民意为之也。 今日日本侵略中国，全国民意主张抵抗，蒋委员长顺从民意以抵抗之，故今日之问题不是‘能战不能战’而是‘应战不应战’，应战虽打到一兵一卒仍须顽抗，美国独立战争，最后得到法国之援助而成功，焉知我国之抗战，亦将获得他国之援助而战胜敌人乎?所谓‘得道者多助’是也。诸君之估计仅从物质一方面作比较，是错误的，须知精神道德之力量，实较物质的力量大得多，北伐战争，以少胜多，此乃一可证之近例也。”一席话，说得美国记者直点头，话毕，十多位中外记者鼓掌以示赞同。 正在江苏主政的陈果夫，在卢沟桥事变后，积极建议在上海设防，阻止日本军队从上海进攻。他说：“海陆争攻，不可不防也。”同时，他召集各县县长进行训示，要求各县“促速组织民众，为国防准备”。还在省府镇江召集各界领袖人物谈话，对敌我情形及如何准备防卫等，分别提出说明，以提高众人之警觉。他对山东韩复榘不作抗战准备十分不满，说：“想做英雄者自己不准备，且不许他们准备，致有事时毫无对外力量。”

战争开始后，陈立夫积极参与国民党中央决策工作。陈果夫也被推为国防最高委员会委员。蒋介石起先对列强各国抱很大希望，要求各国“主持以道”，认为：“现在局势只有各关系国尤其美、英二国之合作，挽危机。”但并没引起列强各国的积极响应。这时，陈立夫建议把目光转向苏联。因为卢沟桥事变发生后一个星期，苏联外长季维诺夫便接见中国大使蒋廷黻，表示：“苏联愿助中国。”根据中苏双方商定，苏联将援助中国一批物资，关于运输路线，当时决定从新疆运进。为了落实这一问题，9月28日，蒋介石派陈立夫秘密赴新疆，与盛世才商洽，因为盛世才主政的新疆，基本上维持着半独立状态，对南京国民政府的指令常常不买账。而陈立夫与盛世才有过一些交情，北伐时，陈立夫是秘书处科长、盛世才是参谋处参谋，在行军时互相认识。由于都是年轻人，一下子成了好朋友，那时陈立夫工作忙，每到一驻地，便开始忙碌文电的处理，盛世才对陈立夫工作认真的态度十分敬佩，而陈立夫则欣赏盛世才的才气。后来，盛世才到新疆，搞垮了新疆领袖金树仁，取代了金，与南京政府关系并不好，陈立夫时常在盛世才与南京政府的争执中作些调解，盛对陈立夫也能另眼相看。

陈立夫到新疆后，对盛世才晓以民族大义，盛终于同意苏联援华物资从新疆通过。陈立夫还对沿途各站飞机、大炮等重武器运输所需的汽油等细节问题都作了细致安排。当时一头骆驼可载8桶油，这可以说是用最古老的运输方式运最新式的运输油料。新疆方面按陈立夫的安排，把油料运送到目的地，一桶一桶放置好，而那些由苏俄赠送给中国的飞机、大炮等军用品，便可在新疆加油，然后经甘肃到西安，再飞抵汉口。 后来，在保卫武汉的空战中给日本飞机以重大打击的中国飞机，就是从这条运输线运到抗日前沿的。因为这一成绩，抗战胜利后，国民党授予陈立夫空军奖章。 在关于对日政策方面，陈立夫也有很多考虑。他曾向国民党中央建议：一、作一详细报告，说明“九一八”以来日军侵略我国之经过及违反九国公约之点(由军政部负责起草)。二、明显表示我方对于东亚问题之根本主张及解决中国问题之意见(由外交部起草)。三、对英、德及各国分别进行经济方面之接洽。四、关于停战之先决条件：(一)有恢复卢沟桥事变发生以前之保证；(二)有九国公约国及有关系各国之实力监视；(三)须有根本问题解决方案在后。

这些建议中，虽然在关于停战条件中有恢复卢沟桥事件发生以前之保证的条款，这与蒋介石抗日不坚决彻底的态度有关，其他方面应该说还是强硬的。